作为一种反复发作的血管性头痛，偏头痛已成为WHO公认的全球十大最易致残疾病之一。由于其病患总数庞大、疼痛持续时间较长、伴有多种并发症，各大药企针对偏头痛的药物研发探索从未止步。从上世纪90年代曲普坦类缓解性药物的问世直至2018年第一款预防性偏头痛的CGRPR单抗靶向药物经FDA审批上市，预防性及急性治疗类偏头痛药物市场逐渐打开新局面。
一、偏头痛药物研发现状及市场情况
偏头痛是一种常见的由神经系统异常引发的血管性头痛。据不完全统计，全球饱受偏头痛折磨的病患总数超过10亿人，约占全球人口总数的1/7，高发人群以女性为主，占总病患数的3/4。从偏头痛病患全球分布来看，其中美国病患总数约为3300万例，日本病患总数达800万例，中国总数约为1300万例。根据WHO发布的数据，偏头痛或其他严重头痛的患者每年平均会超过7天无法正常工作或活动。美国某基金会称，美国每年与偏头痛相关的医疗成本和生产力损失高达约360亿美元。鉴于偏头痛对社会、经济、个人造成的重大负面影响，新型急性偏头痛治疗方法的市场需求十分迫切。
医药魔方全球新药数据库NextPharma数据显示（表1），2018年，安进/诺华Aimovig（Erenumab）、梯瓦Ajovy（Fremanezumab）、礼来Emgality（Galcanezumab）的三款CGRP单抗药物最早在美国获批上市。迄今为止， FDA先后批准了7款偏头痛新药，其中6款为CGRP/CGRPR类药物，多用于对偏头痛的预防及急性救治。
Source：医药魔方全球新药数据库NextPharma
已上市的CGRP/CGRPR药物中（表2），早期获批的CGRP/CGRPR新药均以皮下注射形式给药，而灵北公司的Vyepti(eptinezumab)给药途径为静脉注射，其安全性要高于皮下注射，同时服用药量为每季度100mg，药性更加稳定且病患依从性更强。Biohaven的Nurtec(rimegepant)口服崩解片则无需注射，甚至无需饮水送服，作为FDA第一个批准的小分子CGRP受体拮抗剂，其给药途径更加灵活便捷。
表2：已上市CGRP/CGRPR新药对比
Source：医药魔方全球新药数据库NextPharma
查询各公司2019年度财务数据，早期批准上市的CGRP/CGRPR单抗新药单价一致，最小包装单价均在600美元左右（表3），服药周期是每月一次。最早获批上市的安进/诺华的Aimovig(Erenumab)领跑CGRP/CGRPR单抗新药2019年度销售额榜单（表4），高达4.09亿美金；礼来的Emgality(Galcanezumab)与梯瓦的Ajovy(Fremanezumab)获批上市时间相近，但2019年度销售额却存在一定差距，礼来的Emgality(Galcanezumab)2019年度销售额为1.62亿美元, 梯瓦的Ajovy(Fremanezumab) 2019年度销售额仅为0.92亿美元。随着全球CGRP/CGRPR新药开发提速，预计未来将有更多的创新药企进入偏头痛领域的新药研发赛道。
表3：已上市CGRP/CGRPR新药最小包装单价（美元）
表4：已上市CGRP/CGRPR新药2019年度销售额（亿美元）
二、Biohaven首款治疗偏头痛鼻内CGRP受体拮抗剂进入临床III期
3月23日，Biohaven制药公司宣布偏头痛急性治疗药物Zavegepant进入临床III期（图1）。这是Biohaven继成功上市治疗成人偏头痛Nurtec ODT口腔崩解片后的又一创新成果。
图1. 偏头痛喷剂Zavegepant
Source:Biohaven官方网站
Zavegepant是用于偏头痛的急性和预防性治疗的第三代小分子CGRP受体拮抗剂，也是唯一一个处于临床III期的鼻内CGRP受体拮抗剂，具有亲和力高、选择性强、结构独特等诸多优势，上市后引发业内广泛关注。Zavegepant的主要作用机理主要是通过阻断CGRP神经递质信号通路，从而抑制在偏头痛病理生理学相关的神经系统区域中CGRP神经肽的生物活性及其受体表达。目前，鼻内Zavegepant搭配Aptar Pharma公司的单剂量系统（UDS）进行给药的设备已获得批准。
根据Biohaven官网发布的研发管线数据，Zavegepant临床I期试验中初步PK曲线与其他小分子CGRP受体拮抗剂相比，达到靶向治疗最大浓度时间（Tmax）节点明显提前。而在2019年12月Zavegepant临床II/III期试验中，Biohaven研发部门设计了一项随机且含有安慰剂对照组的关键性试验（BHV3500-201），此项研究共涉及接受Zavegepant治疗的1673名急性偏头痛患者。试验数据表明（表5），在10 mg和20 mg治疗组中，与安慰剂相比，Zavegepant于2小时内达到头痛缓解和无偏头痛相关症状发生的患者比例具有统计学意义。其中，10 mg和20 mg治疗组中达到头痛缓解的患者比例分别为22.5%和23.1%，而对照组中，达到预期效果的患者比例为15.5%。此外，Zavegepant还具有较好的早期活性表现，包括使患者在15分钟内迅速缓解疼痛，在30分钟内恢复正常，并在48小时内持续起效。与安慰剂相比，Zavegepant在偏头痛急性治疗中的有效性和安全性在临床II/III期试验中得到证实。
表5：Zavegepant含有对照组的关键性实验（BHV3500-201）数据
Source: Biohaven Achieves Positive Topline Results in Pivotal Phase 2/3 Study of Vazegepant, The First and Only Intranasal CGRP Receptor Antagonist in Clinical Development for the Acute Treatment of Migraine
4月8日，FDA批准Biohaven启动Zavegepant治疗COVID-19感染相关肺部并发症的临床II期研究。此次研究将与托马斯·杰斐逊大学和其他学术性医疗机构合作，继续评估CGRP受体阻断剂在减轻过度免疫反应方面的潜在益处。
Biohaven是一家专注于创新一流疗法开发和商业化的生物制药公司，以改善衰弱性神经和神经精神疾病患者的生活为最终使命。Biohaven公司首席执行官Vlad Coric曾表示：“基于与FDA的积极互动，我们期待在年中推进III期临床试验，即鼻用10mg 剂量Zavegepant用于偏头痛的急性治疗。如果临床III期试验获得阳性结果，我们将有可能在2021年提交Zavegepant鼻内制剂的新药申请（NDA）。”
CGRP单抗及受体拮抗剂的获批上市，以及口服和鼻喷剂的创新给药方式为偏头痛患者带来对抗疾病的全新希望。在未来的研究中，CGRP单抗及受体拮抗剂将继续引领偏头痛药物研发领域的新航向，为更多患者带去健康福音。
参考文献：
1、Biohaven官方网站
https://www.biohavenpharma.com/
2、《300亿美元偏头痛药物市�。�6款CGRP新药入局角逐》
https://mp.weixin.qq.com/s/_eD872dzOe7TLW-YhnHBRA
3、《Biohaven to Advance Vazegepant into Phase 3 for the Acute Treatment of Migraine Following Successful End of Phase 2 Meeting with FDA》
https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-to-advance-vazegepant-into-phase-3-for-the-acute-treatment-of-migraine-following-successful-end-of-phase-2-meeting-with-fda-301027933.html
4、《Biohaven Achieves Positive Topline Results in Pivotal Phase 2/3 Study of Vazegepant, The First and Only Intranasal CGRP Receptor Antagonist in Clinical Development for the Acute Treatment of Migraine》
https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-achieves-positive-topline-results-in-pivotal-phase-23-study-of-vazegepant-the-first-and-only-intranasal-cgrp-receptor-antagonist-in-clinical-development-for-the-acute-treatment-of-migraine-300976000.html
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